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吃炸鸡不发胖?科学家找到小肠吸收脂肪的秘密开关,现有药物或可实现光吃不胖的梦想
2020-08-01 21:20:02  来源:花生资讯网 

讲真北京进入高温模式以后,一切会散发热量的活动就被奇点糕统统叫停了,日子变成了吹空调、吃外卖、喝冰阔落(以及赶稿)。然后呢,就胖了呗。

这时候就得恨自己消化太好,要是吃下去的东西根本不吸收,那该多好啊!

想要实现光吃不胖的梦想,还是得靠科学家!本周《科学》杂志发布了一项重磅研究成果[1],耶鲁大学研究者破解了小肠淋巴管摄取脂肪的神秘机制,敲除相关基因、关闭了摄取通道的小鼠真正做到了光吃不胖,每天吃香喝辣但是丝毫没有长肉!

更令人高兴的是,研究者还找到了能够抑制摄取通道的药物,同类已经在临床上用于治疗脑血管痉挛、等疾病了!要说这个发现也是蛮偶然的。研究者们本来的计划是通过基因工程改造一批小鼠,让它们吹气一样地胖起来,好用来研究肥胖症[2]。可是敲掉了两个基因之后,小鼠居然咋都吃不胖了!

奇怪了,不应该呀,赶紧抓起来研究研究。

被敲掉的这两个基因表达的是神经毡蛋白1(NRP1)和血管内皮生长因子受体1(FLT1),它们是血管内皮生长因子A(VEGF-A)的受体,能够参与代谢的调节。小鼠们被选择性地敲除了小肠内的这两种基因,并且接受了8周的高脂饮食。

无限逼近梦想的一幕出现了。对照组小鼠大吃大喝之后体重翻了一倍,而敲除了两个基因的小鼠体重只长了一点点。其实长的这一点点也没有啥,和正常饮食的小鼠体重没啥差别,毕竟还在长身体的时候。

感觉看到了自己和公司的白瘦美 而且这些小鼠其他指标都好健康,一点也没少吃少喝、活力十足,跟体重翻倍的兄弟相比,甘油三酯明显减少,没得,对葡萄糖的耐受更好,血浆中胆固醇的含量也更低一些。

这里要先卖个关子,讲讲我们吃下去的脂肪都去哪了。

脂肪是主要在小肠内吸收的,通过淋巴管进入血液循环,去往其他的组织。淋巴中还有淋巴液嘛,油水不溶,所以整体呈现浑浊的乳白色,我们把它叫乳糜。

当然,脂肪也不是孤身来往,它们和其他的一些载脂蛋白啊、磷脂啊组合在一起,形成乳糜微粒。乳糜微粒是脂肪在血液中主要的存在形式,也是最大的一种血浆脂蛋白颗粒。小肠中能够吸收乳糜微粒的淋巴结构,我们就把它叫做乳糜管。

小肠绒毛的中心就是乳糜管 几乎所有的饮食中的脂肪,都是以乳糜微粒的形式,从小肠经乳糜管摄取,随后进入其他组织的,可是科学家一直都不知道具体乳糜微粒是怎么被吸收的。有的科学家说,是通过胞吞作用[3],不过说实话乳糜微粒略大略大,有点不靠谱;另外一些科学家觉得,说不准是从乳糜管上皮细胞之间的缝隙里挤过去的呢[4-6]!

耶鲁的研究者分析了小鼠们的肠道,发现对照组小鼠和只敲除了一种基因的小鼠乳糜管里都有乳糜微粒,敲除了两个基因的小鼠却没有(虽然它们乳糜管长得也挺正常的)。把组织拉到电镜下一看,嚯,原来问题出在这了!

你看这正常小鼠的细胞呀,乳糜管上皮细胞(LEC)之间还算松散,留着比较大的缝隙,乳糜管内(LL)也充满了乳糜微粒;再看吃不胖小鼠,细胞们手拉手心连心紧密排列在一起,乳糜微粒真是挤也挤不过去哦,怪不得乳糜管内空荡荡。

LL:乳糜管内;LEC:乳糜管上皮细胞;CM:乳糜微粒;JNC:细胞连接处

这个说法挺形象,正常乳糜管上皮细胞像扣子,之间有缝隙,吃不胖小鼠的乳糜管上皮细胞像拉锁,超密实 那这事儿就显得越来越奇怪了。刚才我们说了,敲掉的两个基因NRP1和FLT1,表达的是VEGF-A的两种受体,按理说敲了它俩,结合变少了,游离的VEGF-A水平应该会升高才是。熟悉VEGF的朋友们应该发现盲点了,VEGF-A能够增加血管上皮的渗透性[7,8],让血管上皮细胞之间的联系变“松”[9,10],咋看起来和这里的角色完全不一样啊!

不信邪的研究者们给正常小鼠静脉注射了VEGF-A,过了30分钟,乳糜管上皮细胞果然都“抱团”了!又注射了VEGF家族的其他成员,研究者找到了看起来不起效的VEGF-C-156s,这种生长因子经过基因改造,是不能和血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)结合的。看来VEGF-A在小肠里这个独特的技能,应该和VEGFR2脱不开关系。

果然了,研究者抑制了VEGFR2的功能,还真的让吃不胖小鼠恢复了摄入脂肪的能力。

实验中的其他数据也证实,VEGF-A在血管和在淋巴管的功能确实相反 既然乳糜管可以开开合合地调节对脂肪的摄入,那么我们是不是能利用这个来呀?干吃炸鸡就是不胖的日子要来了?(★ ω ★)

出于显而易见的原因,一劳永逸的敲基因是不现实的。于是研究者又向VEGFR2作用的更下游寻找,看看有没有合适的药物靶点。

VEGFR2与VEGF-A结合被激活之后,会对细胞表面的VE-钙粘蛋白功能进行抑制。钙粘蛋白么,本身功能也是和细胞“手拉手”相关的,所以研究者猜测,可能是VE-钙粘蛋白起作用,拉开了细胞之间的间隙,而上游通路这么一抑制,细胞就都黏一起去了。

这巧了呀,抑制VE-钙粘蛋白,抑制Rho激酶(ROCK)就成[11],药都有现成的!

研究者用一种ROCK抑制剂Y27632分别在体内体外进行了实验,果然都成功“拉紧”了乳糜管的细胞缝隙,阻止了脂肪的吸收。

Y27632成功锁住脂肪吸收入口目前来说,在中国和日本都已经有ROCK抑制剂在临床上使用了,分别用于治疗脑血管痉挛和青光眼,而且也曾经有研究显示这些药物能够在小鼠中提高代谢水平、帮助减肥[12-15]。

当然了,能否真的用在人身上还是另外一回事。《科学》杂志配发的评论也写道[16],改变乳糜管的功能不光会减少对脂肪的摄取,也会耽误其他一些营养元素的摄入,同时还会对体液平衡甚至免疫细胞的运输造成不良的影响。

上临床还得多搞搞清楚呀,期待研究者们快快推进实验,奇点糕敲碗等!


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